Jährlich erleiden über 200.000 Menschen in der Bundesrepublik Deutschland einen Schlaganfall. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass ein kleiner Teil dieser Patienten an einer seltenen, erblichen Erkrankung mit dem Namen CADASIL leidet. Viele Patienten und teilweise auch Ärzte haben den Namen dieser Erkrankung noch nie gehört.

Diese Internetseite soll Betroffenen und ihren Familien auf verständliche Weise diese Erkrankung erklären und ihnen helfen, damit umzugehen. Die Inhalte dieser Seite können das Gespräch mit dem behandelnden Arzt nicht ersetzen. Sie basieren auf den Erfahrungen und wissenschaftlichen Arbeiten am Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD), Klinikum der Universität München, sowie anderer Arbeitsgruppen.

Bitte beachten Sie: Die Texte auf dieser Internetseite dienen der Information und ersetzen keinesfalls die fachliche Beratung und Betreuung durch einen Arzt. Die hier angebotenen Inhalte dürfen nicht als Grundlage zur eigenständigen Änderung einer Behandlung verwendet werden. Konsultieren Sie bei gesundheitlichen Fragen oder Beschwerden immer den Arzt Ihres Vertrauens!

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27.10.2016

Neue MRT-Methode erleichtert die Durchführung von klinischen Studien 

Die Wirksamkeit neuer Therapien kann nur in klinischen Studien überprüft werden. Zur Durchführung einer solchen Studien werden meist hunderte, oft sogar tausende Teilnehmer benötigt. Bei einer seltenen Erkrankung wie CADASIL ist daher die Durchführung einer klinischen Studie besonders schwierig. Eine aktuelle Studie, veröffentlich in Annals of Neurology (englischsprachig), stellt eine wesentliche Verbesserung in Aussicht. Im Rahmen der Arbeit wurde ein neuer MRT-Parameter entwickelt, der es erlaubt die Erkrankung besonders genau zu erfassen. Insbesondere Veränderungen der Erkrankung können so mit bisher nicht erreichter Genauigkeit erfasst werden. Die Durchführung einer klinischen Studie wird dadurch wesentlich erleichtert. Die Arbeit zeigt, dass unter Verwendung des neuen Parameters knapp 100 Studienteilnehmer ausreichen um einen Behandlungseffekt nachzuweisen. Damit werden Therapiestudien bei CADASIL erstmals durchführbar. Eine erste Therapiestudie ist bereits in Planung. Es soll verglichen werden, welcher Blutdrucksenker bei CADASIL-Patienten mit Bluthochdruck am besten geeignet ist.

 

19.02.2016

Erste Erkenntnisse zur Machbarkeit einer Gentherapie bei CADASIL

Eine Forschergruppe aus den Niederlanden hat einen ersten Schritt zur Gentherapie bei CADASIL gemacht. Die Forscher um Dr. Saskia Lesnik-Oberstein konnten die Methode des "Exon-Skipping" erfolgreich im Reagenzglas ("in vitro") anwenden. Bei dieser Methode wird das NOTCH3-Gen derart verändert, dass der Teil mit der CADASIL-verursachende Mutation übersprungen wird. Somit wird ein Eiweiß produziert, dass nicht die CADASIL-verursachende Veränderung trägt. Die Ergebnisse demonstrieren die prinzipielle Machbarkeit eines solchen Ansatzes. Allerdings waren die Ergebnisse auf das Reagenzglas beschränkt, und daher ist noch nicht absehbar ob und wann die Methode tatsächlich am Menschen angewendet werden kann. Dennoch öffnen diese Ergebnisse einen neuen Weg in der Suche nach einer ursächlichen Therapie.

Die Untersuchungen wurden in der renommierten Fachzeitschrift BRAIN veröffentlicht (in englischer Sprache).

 

08.10.2015

Neue Erkenntnisse zu den Gefäßschäden bei CADASIL

CADASIL ist eine Erkrankung, bei der die kleinen Blutgefäße im Gehirn geschädigt werden. Leider ist noch immer unklar, wie genau dieser Schaden abläuft. Diese Unkenntnis verhindert die Entwicklung wirksamer Therapien.

Nun konnte eine Arbeitsgruppe am Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung in München neue Einblicke liefern.

Die Arbeit von Dr. Mitrajit Ghosh aus der Gruppe von Prof. Nikolaus Plesnila zeigt, dass eine bestimmte Zellart (die sog. Perizyten) in den Gefäßen besonders betroffen ist. Die Veränderungen an diesen Zellen können viele Gefäßauffälligkeiten erklären. Die Arbeit öffnet somit ein neues Forschungsfeld bei CADASIL. Die genaue Analyse der Prozesse, die sich in den Pericyten abspielen, könnte zu einem neuen Therapieansatz führen. Hierfür wurden weiterführende Forschungsprojekte am Institut für Schlaganfall- und Demenzforschungen begonnen.

Die Arbeit wurde in der angesehenen, internationalen Fachzeitschrift "Annals of Neurology" (in englischer Sprache) veröffentlicht.

 

21.01.2015

Die Bedeutung von Nicht-Cystein-Mutationen

CADASIL wird heutzutage üblicherweise mittel molekulargenetischer Testung diagnostiziert. Hierbei weist man eine typische Erbgutveränderung (Mutation) nach. Mutationen führen zu einem veränderten Bauplan für Eiweiße des Körpers. In den meisten Fällen von CADASIL wird in dem Protein NOTCH3 die Anzahl an Cysteinen (eine bestimmte Aminosäure) im NOTCH3-Eiweiß verändert. In einem kleinen Teil der Fälle entdeckt man jedoch die Veränderung einer anderen Aminosäure. Die Beudeutung dieser Nicht-Cystein-Mutationen war bisher ungewiss. Eine neue Arbeit legt nun nahe, dass diese Mutationen ebenfalls krankheitsrelevant sein können.

Die in der Fachzeitschrift "STROKE" veröffentlichte Arbeit stellt eine Familie mit einer bisher unbekannten Mutation vor. Die in der Familie vorkommende Nicht-Cystein-Mutation geht mit einem absolut typischen CADASIL-Krankheitsbild einher, was bereits eine Krankheitsrelevanz der Mutation nahelegt. Zudem werden in der Arbeit Proteine (=Eiweiße) untersucht, die verschiedene Mutationen tragen. Es wurden sowohl typische Cystein-Mutationen als auch Nicht-Cysten-Mutationen untersucht. Gemessen wurde die krankheitstypische Eigenschaft der Eiweiße sich zusammen zu lagern (sog. Aggregation). Diese Aggregation war bei den typischen Cystein-Mutationen stark ausgeprägt, ein Befund der bereits aus früheren Arbeiten bekannt war. Interessanterweise fand sich für einige Nicht-Cystein-Mutationen der gleiche Befund, darunter auch die Mutation aus der berichteten Familie. Zusammenfassend muss somit davon ausgegangen werden, dass auch Nicht-Cystein-Mutationen die CADASIL-Erkranungen auslösen können. Im Einzelfall bleibt die Beurteilung von Nicht-Cystein-Mutationen jedoch kompliziert und muss von einem Experten vorgenommen werden.

Die Veröffentlichung (in englischer Sprache) ist hier zu finden (allerdings nur für Abonnenten der Fachzeitschrift STROKE zugänglich).

 

1. Kernspintomographie

Die Kernspintomographie (MRT)ist eine "fotografische Aufnahme" des Gehirns bei der das Gehirn in aufeinanderfolgenden Schichten dargestellt wird. Bei CADASIL zeigt die MRT Veränderungen in den tiefen - unterhalb der Hirnrinde gelegenen - Schichten des Gehirns. Sind diese Auffälligkeiten in bestimmten Hirnbereichen (dem Stirn-, bzw. Schläfenlappen) besonders ausgeprägt, kann dies wegweisend für die Diagnosestellung sein. Die Kernspintomographie ist ein sicheres Untersuchungsverfahren, bei dem keine gesundheitlichen Schäden zu befürchten sind, da nicht mit Röntgenstrahlen gearbeitet wird.

2. Molekulargenetische Testung

Bei CADASIL-Patienten finden sich Veränderungen (sogenannte"Mutationen") im NOTCH3-Gen. Innerhalb einer Familie weisen alle Betroffenen die gleiche NOTCH3-Mutation auf. Der Nachweis einer Mutation ist zu 100% beweisend für das Vorliegen der Erkrankung. Da das NOTCH3-Gen sehr groß ist, kann die Suche nach Mutationen außerordentlich mühselig und aufwändig sein. Aus diesem Grund beschränken sich viele Diagnostik-Labors auf die Untersuchung einer umschriebenen Region dieses Gens in welcher Mutationen gehäuft vorkommen. Eine sichere Aussage lässt sich jedoch nur nach Untersuchung des gesamten Gens treffen. Für die molekulargenetische Testung benötigt man lediglich eine kleine Menge Blut, welches aus einer Vene gewonnen werden kann. In Deutschland gibt es bislang nur wenige Labors, welche die molekulargenetische Testung auf CADASIL anbieten. Sie oder Ihr Arzt können sich im Internet beispielsweise unter www.neurogenetik.de über den genauen Ablauf informieren.

3. Hautbiopsie

CADASIL verursacht charakteristische Veränderungen der Blutgefäße in nahezu allen Regionen des Körpers. Diese Gefäßveränderungen können für die Diagnosestellung entscheidend sein. Da man die Blutgefäße des Gehirns nicht direkt untersuchen kann, bedient man sich den einfacher zugänglichen Blutgefäßen an der Haut. Dazu wird unter örtlicher Betäubung ein kleines Stückchen Haut aus dem Oberarm oder Oberschenkel herausgestanzt und die entstehende Wunde mit ein bis zwei Stichen vernäht. Die weitere Untersuchung der Gewebeprobe sollte in Zentren erfolgen, welche über viel Erfahrunge mit der Auswertung verfügen. Unter vielfacher Vergrößerung kann man in den Gefäßwänden die für CADASIL typischen Veränderungen erkennen (sog. osmiophile Granula). Sind solche Veränderungen nachzuweisen, ist die Diagnose CADASIL als gesichert anzusehen. Die molekulargenetische Untersuchung aus Blut ist weniger invasiv und wird daher heutzutage meist der Hautbiopsie vorgezogen. In bestimmten Fällen (wenn z. B. die genetische Untersuchung einen untypischen Befund zeigt) kann die Hautbiopsie als ergänzendes Verfahren verwendet werden.

Der Begriff „CADASIL“ ist eine Abkürzung, die sich aus den Anfangsbuchstaben einer Reihe medizinischer Begriffe zusammensetzt: Cerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subcorticalen Infarkten und Leukencephalopathie. Frei übersetzt beschreibt dieser Name eine erbliche (= genetische) Störung der Blutgefäße im Gehirn, die zu Schlaganfällen und Verlust von Nervenzellen im Gehirn führt. CADASIL ist zunehmend in das Bewusstsein von Neurologen, Psychiatern und Nervenärzten gerückt seit man 1996 das krankheitsauslösende Gen gefunden hat.

In der Erbsubstanz (DNA) sind alle Informationen zur Entwicklung und Funktion unseres Körpers in kleinen Bausteinen, den Genen, verschlüsselt. Gene sind für viele Eigenschaften wie z.B. die Augenfarbe und die Körpergröße verantwortlich. Sie sind in vielen Fällen aber auch an der Entstehung von Krankheiten beteiligt. Gene werden nach den Regeln der Vererbung, durch unterschiedliche Erbgänge von den Eltern an ihre Nachkommen weitergegeben.

Was bedeutet autosomal-dominant?

Jeder Mensch verfügt in der Regel über zwei Kopien von jedem Gen, die auf den Chromosomen "gespeichert" sind. Bei der Zeugung werden sowohl vom Vater als auch von der Mutter jeweils eine Kopie an das Kind weitergegeben. Bei einem autosomal-dominanten Erbgang reicht eine defekte Kopie des betroffenen Gens aus, um die Erkrankung auszulösen. Bei Patienten mit gesicherter Diagnose für CADASIL findet man sowohl eine defekte als auch eine intakte Kopie des Gens auf dem Chromosom 19. Nachkommen von CADASIL-Patienten erhalten also mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% vom betroffenen Elternteil die defekte Kopie des Gens. Dies ist eine statistische Angabe – welche Kopien des Gens an die Nachkommen weitergegeben werden unterliegt dem Zufall. Träger einer defekten Kopie nennt man "Mutationsträger". Ob und wann ein Mutationsträger im Laufe seines Lebens Symptome von CADASIL ausbildet, hängt von Faktoren ab, die noch nichtvollständig entschlüsselt sind. Die meisten Mutationsträger entwickeln irgendwann im Laufe ihres Lebens Symptome der Erkrankung. Der Verlauf der Erkrankung kann jedoch sehr unterscheidlich sein. Es kann auch innerhalb einer Familie erhebliche Unterschiede zwischen den "Mutationsträgern" geben.

Wodurch entsteht CADASIL?

Bei CADASIL-Patienten ist ein einzelnes Gen, das wir NOTCH3 nennen (gesprochen [notsch], englisch für "Kerbe"), krankhaft verändert, vergleichbar mit einem Druckfehler in einem Buch. Dieser Druckfehler führt dazu, dass ein bestimmtes Eiweiß im Körper fehlerhaft arbeitet. In welcher Form es dies tut, wird zur Zeit ausgiebig erforscht. Eine Reihe von grundlegenden, wissenschaftlichen Fragen ist also noch ungeklärt. Dagegen wissen wir bereits heute vieles über die indirekte Folgen dieses Defektes: In den Wänden der kleinen Blutgefäße von CADASIL-Patienten findet man unter dem Mikroskop Ablagerungen, welche das NOTCH3-Eiweiß enthalten. Hinzukommen eine Reihe weiterer Gefäßwandveränderungen. Diese führen wahrscheinlich dazu, dass das Gehirn unzureichend mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt wird. Obwohl sich diese Gefäßwandveränderungen am ganzen Körper nachweisen lassen, scheint CADASIL ausschließlich das Gehirn zu schädigen.

Welches sind die Symptome von CADASIL?

Ein Hauptsymptom von CADASIL sind Schlaganfälle. Diese äußern sich in neurologischen Ausfallerscheinungen (z.B. Lähmungen, Gefühlsstörungen, Gangunsicherheit, Sprechstörung mitverwaschener Sprache etc.), welche sich entweder rasch zurückbilden (sogenannte transiente ischämische Attacken[TIA]) oder zu länger anhaltenden Ausfällen führen (klassischer Schlaganfall). Schlaganfälle treten bei den meisten Betroffenen erstmals zwischen dem 30. und dem 60. Lebensjahr auf. Allerdings gibt es hier - wie auch bei allen anderen Symptomen – große Unterschiede. Einzelne Betroffene sind bis ins hohe Lebensalter beschwerdefrei.

Etwa die Hälfte der Betroffenen leidet an migräneartigen Kopfschmerzen. Die Kopfschmerzattacken beginnen häufig zwischen dem 20. und 30.Lebensjahr, wobei es auch hier unterschiedliche Verläufe gibt. Üblicherweise handelt es sich um eine "Migräne mit Aura", d.h. vor oder während der Kopfschmerzen kommt es zu vorübergehenden, neurologischen Ausfällen, wie Sehstörungen, Taubheitsgefühlen an Gliedmaßen oder Sprachstörungen. Die Ausfallserscheinungen bei Migräne-Auren können auch isoliert, also ohne Kopfschmerz, auftreten. Die Abgrenzung zu einem Schlaganfall ist dann nicht einfach. Aus unserer Erfahrung werden viele - vergleichsweise harmlose - Migräne-Auren als Schlaganfall fehldiagnostiziert.

CADASIL-Patienten leiden auch gehäuft an seelischen Störungen wie Angst oder Niedergeschlagenheit. Nicht selten kommt es als seelische Reaktion auf Schlaganfälle zu Depressionen, die sich jedoch in vielen Fällen wieder zurückbilden und - falls nötig – behandelbar sind. In Einzelfällen können auch psychiatrische Symptome wie z.B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Ängste, Veränderungen der Wahrnehmung oder der Stimmung (Manie oder Depression) erstmals auf die Erkrankung aufmerksam machen.

Bei einem sehr kleinen Teil der Patienten kommt es zu epileptischen Anfällen welche sich medikamentös gut behandeln lassen. In Einzelfällen werden Episoden mit Verwirrtheit oder Bewusstseinsstörungen beobachtet, welche Stunden bis wenige Tage anhalten können und mit Fieber oder epileptischen Anfällen einhergehen können.

In späteren Krankheitsstadien der Erkrankung kann es zu Störungen geistiger Funktionen kommen, wie z.B. der Konzentrationsfähigkeit oder der geistigen Flexibilität. Auch diese Symptome sind einer Therapie zugänglich.

Bislang gibt es keine Möglichkeit, CADASIL zu heilen. Dies könnte sich mit dem wachsenden Wissen über die Mechanismen der Erkrankung eines Tages ändern. Allerdings ist noch nicht absehbar, wann dies sein wird. Der Verlauf der Erkrankung lässt sich trotzdem beeinflussen. Besonders wichtig ist alle zusätzlichen, schädigenden Einflüsse auf die Gefäße zu reduzieren. Im Vordergrund steht hier beispielsweise das Zigarettenrauchen.

Auch viele Symptome von CADASIL lassen sich wirkungsvoll bessern: So können Migräneattacken mit den gängigen Kopfschmerzmittelen behandelt werden (vermeiden sollten Sie allerdings Ergotaminpräparate und die sogenannten Triptane). Depressionen und auch Gedächtnisstörungen sind ebenfalls erprobten Medikamenten zugänglich. Die Verordnung dieser Medikamente sollte durch einen erfahrenen Neurologen oder Psychiater erfolgen. Auch nichtmedikamentöse Therapieformen sollten bei entsprechenden Beschwerden genutzt werden: So lassen sich durch Krankengymnastik, Sprach-/Sprechtherapie (Logopädie), und Beschäftigungstherapie Symptome der Erkrankung oftmals günstig beeinflussen. Fragen Sie Ihren behandelnden Neurologen danach!

Noch ungeklärt ist, ob CADASIL-Patienten von einer Behandlung mit "blutverdünnenden" Medikamenten profitieren: Wir empfehlen derzeit bei Patienten mit einem bereits stattgehabten Schlaganfall die Einnahme einer geringen Dosis von Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®), da bei anderen Schlaganfallpatienten das Risiko eines erneuten Schlaganfalls dadurch nachweisbar gesenkt werden konnte (sogenannte Sekundär- oder Rezidivprophylaxe). Bitte besprechen Sie die Möglichkeiten der Behandlung immer mit Ihrem Arzt.

Was können Sie selbst tun, um dem Fortschreiten der Erkrankung entgegenzuwirken? Worauf sollten Sie achten?

Für jeden Betroffenen sollte es ein wichtiges Ziel sein, steuerbare, schädliche Einflüsse auf die Blutgefäße zu minimieren. Zu den erwiesenermaßen schädlichen Einflüssen gehören: Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes, Fettstoffwechselstörung, Übergewicht, mangelnde körperliche Aktivität. Dies bedeutet: Rauchen sollte beendet werden. Blutdruck, Blutzuckerwerte und Cholesterinwerte sollten in regelmäßigen Abständen kontrolliert und ggf. gezielt behandelt werden. Auch die "Pille" stellt einen Risikofaktor dar. Deshalb sollten Frauen - wenn möglich - auf deren Einnahme verzichten oder ggf. auf ein Präparat mit niedrigerem Östrogenanteil (Östrogengehalt kleiner 50 µg) wechseln. Darüber hinaus sollte auf eine ausreichende Trinkmenge (2-3 Liter Flüssigkeit pro Tag) geachtet werden. Dies gilt insbesondere für heiße Tage. Regelmäßige körperliche Aktivität (gemäßigter Ausdauersport) stellt eine besonders wichtige Maßnahme dar!